摘要：冷凍干燥機(冷干機)系由制冷系統、真空系統、加熱系統、電器儀表控制系統所組成。主要部件為干燥箱、凝結器、冷凍機組、真空泵加熱/冷卻裝置等。
一、真空冷凍干燥的定義與優(yōu)點(diǎn)：
制品經(jīng)完全凍結，并在一定的真空條件下使冰晶升華，從而達到低溫脫水的目的，此過(guò)程即稱(chēng)為冷凍干燥(Freeze-drying)，簡(jiǎn)稱(chēng)凍干。
凍干的固體物質(zhì)由于微小的冰晶體的升華而呈現多孔結構，并保持原先凍結時(shí)的體積，加水后極易溶解而復原，制品在升華過(guò)程中溫度保持在較低溫度狀態(tài)下(一般低于-250C)，因而對于那些不耐熱的物質(zhì)，諸如酶、激素、核酸、血液和免疫制品等的干燥尤為適宜。干燥的結果能排出95~99%以上的水份，有利于制品的長(cháng)期保存。制品干燥過(guò)程是在真空條件下進(jìn)行的，故不易氧化。針對部分生化藥物的化學(xué)、物理、生物的不穩定性，凍干已被實(shí)踐證明是一種非常有效的手段。隨著(zhù)生化藥物與生物制劑的迅速發(fā)展，凍干技術(shù)將越來(lái)越顯示其重要性與優(yōu)越性。
二、醫用冷凍干燥機的結構與功能簡(jiǎn)介：
醫用冷凍干燥機系由制冷系統、真空系統、加熱系統、電器儀表控制系統所組成。主要部件為干燥箱、凝結器、冷凍機組、真空泵加熱/冷卻裝置等。
制品的凍干是在干燥箱中進(jìn)行，干燥箱內擱板采用不銹鋼板制成，內有媒體導管分布其中，可對制品進(jìn)行冷卻或熱，干燥箱的后面裝有真空傳感器，它將真空度轉變成電訊號，箱門(mén)四周鑲嵌有密封橡膠圈，臨用前可涂以真空硅脂保證箱體的密封。
凝結器為纏繞柱面式，不銹鋼柱面外繞有多組冷氣盤(pán)管，其工作溫度低于干燥箱內制品的溫度，低溫可達-550C，從制品中升華出來(lái)的水蒸氣能充分地凝結在與冷盤(pán)管相接觸的不銹鋼柱面的內表面上，從而保證凍干過(guò)程的順利進(jìn)行，光滑的柱面式結構的優(yōu)點(diǎn)是容易清潔，在凍干結束后，可用電熱將霜層除去。
旋片式真空泵用以對系統抽真空，在機械泵的進(jìn)氣口安裝了一個(gè)帶自動(dòng)放氣的電磁真空閥，它與旋片泵為同一電源控制，當停泵時(shí)，電磁閥門(mén)自動(dòng)關(guān)閉，同時(shí)向真空泵內放氣，既保護了真空系統，又防止了真空泵向系統返油。
在制冷系統中，二臺2.2Kw的半封閉冷凍機并聯(lián)使用，由風(fēng)冷凝器出來(lái)的高壓制冷劑液體(無(wú)氟制冷劑V55C)，經(jīng)過(guò)干燥過(guò)濾器及電磁閥到達毛細管，經(jīng)節流后進(jìn)入蒸發(fā)器，由于冷凍機的抽吸作用，使蒸發(fā)器內的壓力下降，液體制冷劑吸收環(huán)境的熱量而迅速沸騰蒸發(fā)。低壓制冷劑氣體被冷凍抽回，再經(jīng)壓縮成高壓氣體，完成一次制冷循環(huán)，加熱/冷卻裝置中的冷排管以凝結器中的冷排管以及凝結器中的冷氣盤(pán)管恪于制冷系統中蒸發(fā)，它們是通過(guò)兩個(gè)不同的電磁閥來(lái)供應制冷劑的。
加熱系統由電熱管，媒體(硅油)、媒體泵、媒體箱等組成一個(gè)循環(huán)管路，硅油經(jīng)電熱管加熱后，由媒體泵輸送至干箱擱板中的媒體導管，對制品進(jìn)行加溫，提供升華熱，當凍結時(shí)，則由冷卻排管對硅油進(jìn)行降溫，由媒體泵輸送至干燥箱擱板中心的媒體導管，對制品進(jìn)行冷卻及凍結。
電器儀表控制系統為機電一體化設計，由一個(gè)專(zhuān)用工控電機控制，所有的擱板溫度、媒體溫度、制品溫度均可在集中的顯示上顯示出來(lái)，具體的調節控制請參考系統說(shuō)明書(shū)。
三、凍干的基本原理與實(shí)踐
對凍干制品的質(zhì)量要求是：生物活性不變、外觀(guān)色澤均勻、形態(tài)飽滿(mǎn)、結構牢固、溶解速度快，殘余水分低。要獲得高質(zhì)量的制品，對凍干的理論和工藝應有一個(gè)比較全面的了解。凍干工藝包括預凍、升華和再干凍三個(gè)分階段。合理面有效地縮短凍干的周期在工業(yè)生產(chǎn)上具有明顯的經(jīng)濟價(jià)值。
(一)制品的凍結
溶液速凍時(shí)(每分鐘降溫10~50℃)，晶粒保持在顯微鏡下可見(jiàn)的大小;相反慢凍時(shí)(1℃/分)，形成的結晶肉眼可見(jiàn)。粗晶在升華留下較大的空隙，可以提高凍干的效率，細晶在升華后留下的間隙較小，使下層升華受阻，速成凍的成品粒子細膩，外觀(guān)均勻，比表面積大，多孔結構好，溶解速度快，便成品的引濕性相對也要強些。
藥品在凍干機中預凍在兩種方式：一種是制品與干燥箱同時(shí)降溫，;另一種是待干燥箱擱板降溫至-40℃左右，再將制品放入，前者相當于慢凍，后者則介于凍與慢凍之間，因而常被采用，以兼顧凍干效率與產(chǎn)品質(zhì)量。此法的缺點(diǎn)是制品入箱時(shí)，空氣中的水蒸氣將迅速地凝結在擱板上，而在升華初期，若板升溫較快，由于大面積的升華將有可能超越凝結器的正常負荷。此現象在夏季尤為顯著(zhù)。
制品的凍結處于靜止狀態(tài)。經(jīng)驗證明，過(guò)冷現象容易發(fā)生至使制品溫度雖已達到共晶點(diǎn)。但溶質(zhì)仍不結晶，為了克服過(guò)冷現象，制品凍結的溫度應低于共晶點(diǎn)以下一個(gè)范圍，并需保持一段時(shí)間，以待制品完全凍結。
(二)升華的條件與速度
冰在一定溫度下的飽和蒸汽壓大于環(huán)境的水蒸氣分壓時(shí)即可開(kāi)始升華;比制品溫更低的凝結器對水水蒸氣的抽吸與捕獲作用，則是維護升所必需的條件。
氣體分子在兩次連續碰撞之間所走的距離稱(chēng)為平均自由程，它與壓力成反比。在常壓下，其值很小，升華的水分子很容易與氣體碰撞又返回到蒸汽源表面，因而升華速度很漫。隨著(zhù)壓力降低13.3Pa以下，平均自由程增大105倍，使升華速度顯著(zhù)加快，飛離出來(lái)的水分子很少改變自己的方面，從而形成了定向的蒸汽流。
真空泵在凍干機中起著(zhù)抽除永久氣體的作用，以維護升華所必需的低壓強。1g水蒸氣在常壓下為1.25L而在13.3Pa時(shí)卻膨脹為10000升，普通的真空泵在單位時(shí)間內抽除如此大量的體積是不可能的。凝結器實(shí)際上形成了專(zhuān)門(mén)捕集水蒸氣的真空泵。
制品與凝結的溫度通常為-25℃與-50℃。冰在該溫度下的飽和蒸汽壓分別為63.3Pa與1.1Pa,因而在升華面與冷凝面之間便產(chǎn)生了一個(gè)相當大的壓力差,如果此時(shí)系統內的不凝性氣體分壓可以忽略不計,它將促使制品升華出來(lái)的水蒸氣,以一定的流速定向地抵達凝結器表面結成冰霜。
冰的升華熱約為2822J/克，如果升華過(guò)程不供給熱量，那末制品只有降低內能來(lái)補償升華熱，直至其溫度與凝結器溫度平衡后，升華也就停止了。為了保持升華與冷凝來(lái)的溫度差，必須對制品提供足夠的熱量。
(三)升華過(guò)程
在升溫的第一階段(大量升華階段)，制品溫度要低于其共晶點(diǎn)一個(gè)范圍。因此擱板溫要加以控制，若制品已經(jīng)部分干燥，但溫度卻超過(guò)了其共晶點(diǎn)，此時(shí)將發(fā)生制品融化現象，而此時(shí)融化的液體，對冰飽和，對溶質(zhì)卻未飽和，因而干燥的溶質(zhì)將迅速溶解進(jìn)去，終于濃縮成一薄僵塊，外觀(guān)極為不良，溶解速度很差，若制品的融化發(fā)生在大量升華后期，則由于融化的液體數量較少，因而被干燥的孔性固體所吸收，造成凍干后塊狀物有所缺損，加水溶解時(shí)仍能發(fā)現溶解速度較慢。
在大量升華過(guò)程，雖然擱板和制品溫度有很大懸殊，但由于板溫、凝結器溫度和真空溫度基本不變，因而升華吸熱比較穩定，制品溫度相對恒定。隨著(zhù)制品自上而下層層干燥，冰層升華的阻力逐漸增大。制品溫度相應也會(huì )小幅上升。直至用肉眼已不到冰晶的存在。此時(shí)90%以上的水分已除去。大量升華的過(guò)程至此已基本結束，為了確保整箱制品大量升華完畢，板溫仍需保持一個(gè)階段后再進(jìn)行第二階段的升溫。
剩余百分之幾的水分稱(chēng)殘余水分，它與自由狀態(tài)的水在物理化學(xué)性質(zhì)上有所不同，殘余水分包括了化學(xué)結合之水與物理結合之水，諸如化合的結晶水結晶、蛋白質(zhì)通過(guò)氫鍵結合的水以及固體表面或毛細管中吸附水等。由于殘余水分受到種引力的束縛，其飽和蒸汽壓則是不同程度的降低，因而干燥速度明顯下降。雖然提高制品溫度促進(jìn)殘余水分的氣化，但若超過(guò)某極限溫度，生物活性也可能急劇下降。保證制品安全的干燥溫度要由實(shí)驗來(lái)確定。通常我們在第二階段將板溫+30℃左右，并保持恒定。在這一階段初期，由于板溫升高，殘余水分少又不易氣化，因此制品溫度上升較快。但隨著(zhù)制品溫度與板溫逐漸靠攏，熱傳導變得更為緩慢，需要耐心等待相當長(cháng)的一段時(shí)間，實(shí)踐經(jīng)驗表明，殘余水分干燥的時(shí)間與大量升華的時(shí)間幾乎相等有時(shí)甚至還會(huì )超過(guò)。
(四)凍干曲線(xiàn)：將擱板溫度與制品溫度隨時(shí)間的變化記錄下來(lái)，即可得到凍干曲線(xiàn)。
比較典型的凍干曲線(xiàn)系將擱板升溫分為兩個(gè)階段，在大量升華時(shí)擱板溫度保持較低，根據實(shí)際情況，一般可控制在-10至+10之間。第二階段則根據制品性質(zhì)將擱板溫度適當調高，此法適用于其熔點(diǎn)較低的制品。若對制品的性能尚不清楚，機器性能較差或其工作不夠穩定時(shí)，用此法也比較穩妥。
如果制品共晶點(diǎn)較高，系統的真空度也能保持良好，凝結器的制冷能力充裕，則也可采用一定的升溫速度，將擱板溫度升高至允許的溫度，直至凍干結束，但也需保證制品在大量升華時(shí)的溫度不得超過(guò)共晶點(diǎn)。
若制品對熱不穩定，則第二階段板溫不宜過(guò)高。為了提高第一階段的升華速度，可將拉板溫度一次升高至制品允許的溫度以上;待大量升華階段基本結束時(shí)，再將板溫降至允許的溫度，這后兩種方式雖然使大量的升華速度有一些提高，但其抗干擾的能力相應降低，真空度和制冷能力的突然降低或停電都可能會(huì )使制品融化。合理而靈活地掌握第一種方式，仍是目前較常用的方式。
